年轻高危霍奇金淋巴瘤的治疗策略

霍奇金淋巴瘤我国约占8.54%，是所有成人肿瘤中预后最好的，其治疗时首要考虑的因素往往是如何减少其长期治疗时的毒性，但在中国的临床工作中，我们常能见到很多难治病例，下面两例病例也许能给我们的治疗有一些启示。

霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma，HL）在美国约占淋巴瘤总数的11.7%[1]，我国约占8.54%[2]，是所有成人肿瘤中预后最好的。随着治疗策略的不断改进，在西方发达国家，HL早期患者治疗后5年总生存率（overallsurvival，OS）约90.8%，进展期患者的5年OS亦能达到80%以上[3-4]。目前中国还缺乏准确的统计学资料，国内大系列病例报告中，5年OS在80%左右[5-6]，基于此，NCCN指南明确指出“随着HL治愈率的明显提高，使得治疗时首要考虑的因素往往是如何减少其长期治疗时的毒性”。我国目前还未制定自己的指南，中国医生在临床实践中绝大多数还是参照NCCN指南来执行。但我们先后遇到两个年轻HL患者，第1例患者因为各方面的原因，尽管患者、家属以及医生都进了最大努力但疗效非常不理想。从而促使我们在第2例患者的治疗中选择了一条与NCCN指南相比相对“偏激”的路线，取得了满意的近期疗效。现把这两例病例以及我们的治疗思路汇报如下，供同行们讨论。

病历资料

例1.女，24岁，主因“间断发热1月”于年2医院，胸CT提示：前上纵隔占位，肿物约8×6cm，双侧颈部多发肿大淋巴结，最大约2.6×70px。前上纵膈肿物切检病理：结节硬化型霍奇金淋巴瘤，免疫组化：CD20（部分区域+），PAX-5弱（+），CD45（-），CD30（+），CD15（+），CD3（-），EBER（+）。诊断：霍奇金淋巴瘤PS：结节硬化型CS：IIE期B（早期预后不良组）。年3月19日行ABVD方案（表柔吡星+达卡巴嗪+长春地新+博来霉素）化疗6周期+纵膈肿物放疗（40Gy/20f），年12月行PET-CT评价疗效提示：纵膈内肿物PET显像未见明显放射性浓聚，但颈部仍有多发淋巴结残存活性，疗效评价：部分缓解（Partialremission，PR），后患者行颈部及锁骨上淋巴结射波刀（DT35Gy/5f）及多次生物治疗。年9月患者自觉颈部肿物较前增大，入院复查CT提示纵膈肿物、颈部淋巴结较前增大，行纵膈肿物穿刺活检证明为霍奇金淋巴瘤，提示疾病第1次复发，遂行纵膈肿物射波刀（DT30Gy/5f）治疗，年1月行PET-CT评价疗效提示：纵膈肿物及颈部淋巴结较前减小，病灶代谢减低，疗效评价：PR。年3月患者出现胸闷、憋气，查胸CT提示纵膈肿物及颈部淋巴结较前增大，伴心包积液，提示第2次复发，于当地予以ICE（异环磷酰胺+依托泊苷+卡铂）化疗2周期后症状未见好转，遂转入我科治疗，我们予以ESHAP（依托泊苷+顺铂+甲泼尼龙+阿糖胞苷）方案2周期+RIGVE（利妥昔单抗+吉西他滨+泼尼松+长春瑞滨+异环磷酰胺）方案1周期+BMOAP（硼替佐米+米托蒽醌+长春地辛+阿糖胞苷+地塞米松）方案1周期及局部纵膈肿物姑息性放疗后，患者病情仍持续进展，医院联系申请赠药，争取应用CD30单抗（Brentuximab）进行治疗，但患者在等待赠药过程中死亡。

例2.男，27岁，主因“胸痛、间断发热半年”于年1月入院。查体见颈部、腋下多发浅表淋巴结肿大，右胸壁软组织增厚。PET-CT示：右肺巨大肿物，大小10.7×px，PET可见异常放射浓聚，SUV值8.3，其余全身多处淋巴结、软组织受累。右胸壁肿物切检病理：结节硬化型霍奇金淋巴瘤，免疫组化：CD30（+），PAX5灶性弱（+），ALK（-），EBV（-），LCA（-），CD15（-），CD3相应细胞（+），CD20相应细胞（+），MUM-1个别细胞（±），CD34（-），CD68（-），BCL-2灶性弱（+），S-（-），SMA（-），CD99（-），CK（-），EMA（-）,Desmin（-），Ki-67散在（+）。诊断：霍奇金淋巴瘤PS：结节硬化型CS：IV期B，IPS：5分。年8月9日起行剂量递增的BEACOPP方案（环磷酰胺+长春地新+依托泊苷+表柔吡星+甲基卞肼+博来霉素+泼尼松）化疗4个疗程，复查PET-CT示：原右肺巨大肿物此次显示为右上肺斑片，PET显像放射性浓聚较前减低，SUV值3.0，其余淋巴结及软组织受累部位无明确显示。疗效评价：DeauvillePET标准3分。年12月16日行右上肺局部放疗（36Gy/18f）后予以COEP方案动员采集干细胞（环磷酰胺+长春地新+依托泊苷+曲安西龙），年2月18日行自体造血干细胞移植（auto-stem-celltransplantation，ASCT，预处理方案为：阿糖胞苷+依托泊苷+环磷酰胺），移植过程顺利。年6月患者移植后+d回院复查PET-CT提示右上肺斑片较前缩小，未见异常放射浓聚，疗效评价：完全缓解（Completeremission，CR）。

治疗思路及讨论

NCCN临床实践指南将HL分为早期预后良好者（I、II期不伴不良因素）、早期预后不良者（I、II期伴任何不良因素）和进展期（III-IV期）患者，其中早期预后不良组的高危因素包括纵膈巨块型病变或巨块型病变大于px、B症状、血沉高于50mm/h、三处或更多部位受累、脾脏受累等。本文中病例1患者有纵膈巨大包块及B症状，属于早期预后不良者。Gordon[7]和Eich[8]等的研究表明，早期预后不良患者采用ABVD、StanfordV或BEACOPP方案治疗，其缓解率、总体生存率及毒性方面无显著差异。VonTresckow[9]等比较了BEACOPP（2周期）+ABVD（2周期）+受累野放疗（Involved-fieldradiationtherapy，IFRT）与4周期ABVD+IFRT两种方案，发现前者可显著提高肿瘤控制率及无进展生存率（progression-freesurvival，PFS）。综上，NCCN指南建议对于早期预后不良患者，经典的ABVD方案+30GyIFRT仍是标准的治疗原则，StanfordV+IFRT或BEACOPP+ABVD+IFRT亦可作为治疗选择的一种。因此，对于病例1患者的初始治疗，我们认为是比较规范合理的，但该患者治疗反应不佳，初始治疗仅达PR，1年半左右即出现复发。对于复发、难治HL，欧洲骨髓移植研究组[10]的一项III期临床试验表明，采用大剂量化疗联合自体造血干细胞移植可以显著改善复发、难治性HL的PFS及无病生存率（Event-free-survival，EFS）,而新近被FDA批准的用于治疗复发、难治HL的CD30单抗（Brentuximab）亦为这部分病人提供了新的治疗方法[11]。但该患者初次复发后拒绝行ASCT，错过最佳治疗时机，且后续放、化疗强度不够。患者第2次复发后转入我科，尽管其治疗意愿非常强烈且已同意行ASCT，但我们采取二线方案治疗效果亦不佳。Younes[12]等的一项II期临床实验对入组的78名经典型霍奇金淋巴瘤（classicalHodgkinlymphoma，cHL）患者采用利妥昔单抗+ABVD方案进行治疗，5年EFS及OS率分别为83%和96%。也有一些案例报道提示利妥昔单抗对复发、难治HL可能有效[13]。有研究表明，蛋白酶体抑制剂硼替佐米可以通过作用于NF-kappaB途径抑制HL细胞系的增殖[14]，因此有学者尝试应用硼替佐米治疗复发、难治HL，Blum[15]等的临床实验中对30例复发、难治HL采用硼替佐米单药治疗，其中位PFS和OS分别为1.4个月和14.8个月，Younes[16]等也得出类似的结论。因此，对于病例1患者我们亦应用了含有利妥昔单抗及硼替佐米的方案，甚至采取了类似治疗白血病的强化疗方案进行治疗，但仍未能阻止病情进展，患者最终在等待Brentuximab赠药过程中因巨大肿块压迫气道而死亡。

病例1给我们的教训是，由于我国由于缺少新型靶向药物，对于中国HL患者而言，一旦进入复发难治状态，我们可选择的治疗手段极为有限，包括利妥昔单抗和硼替佐米的疗效也往往不佳，而二线方案又多与一线方案之间有药物重合，很难使这些患者再次获得缓解。因此，对中国HL患者而言更重要的是强调初治患者的诱导治疗，尽量减少复发，一旦复发则留给患者和医生的机会就非常有限了。

病例2患者属于年轻高危进展期患者，其肺部巨大包块大于px、IPS积分高达5分并伴有B症状。Hasenclever[17]等发起的国际合作项目分析得出，进展期HL患者IPS积分中每多1项危险因素可使其生存率降低7-8%/年，因此可以预计第2例患者的OS会下降至50%左右，已经降低到与弥漫大B细胞淋巴瘤等侵袭性淋巴瘤的生存率相当。对于这部分患者，NCCN指南推荐的治疗方案有ABVD、StanfordV（IPS小于3分）或递增剂量的BEACOPP方案。Gordon[7]等的研究表明，对于伴高风险因素（IPS≥3分）的患者，ABVD方案的5年无失败生存率（failure-freesurvival，FFS）优于StanfordV方案，这可能与IPS≥3分的患者一般情况往往较差，且StanfordV方案较ABVD方案用药多、毒性相对大，使得这部分患者不易耐受有关。有临床试验指出，与COPP-ABVD方案和标准剂量的BEACOPP方案相比，剂量递增的BEACOPP方案在FFS和OS方面都体现出了优势，对于IPS≥4分的高危患者可以作为首选，但应注意加强支持治疗[18]。对于进展期患者，化疗结束后进行巩固性放疗仍具有重要地位，尤其是对于化疗后未达CR或存在肿块病变的病人有益[19]。而中期PET-CT对于判断早期预后不良及进展期患者的预后并指导下一步治疗计划有非常重要的意义，Gallamini[20]等的前瞻性研究表明，ABVD方案化疗2周期后PET-CT阴性者PFS显著高于阳性者，因此Barrington[21]等提出的DeauvillePET标准已作为NCCN指南中判断HL疗效及指导治疗的规范。综上，我们给第2例病人选择了剂量递增的BEACOPP×4周期，中期PET-CT评价为Deauville3，按照NCCN指南，该患者下一步最佳的治疗方案应该是继续两疗程剂量递增的BEACOPP然后行IFRT，但联想到第1例患者以及我们前期接诊的很多在外院复发难治的患者，传统方案疗效往往较差，患者常常无法获得挽救性ASCT的机会，因此我们大胆设想：对于我国年轻、高危的初治患者来说，效仿多发性骨髓瘤的治疗规范，将ASCT作为诱导缓解后的巩固治疗而非挽救治疗从而最大限度的减少疾病复发，可能更符合我国国情。尽管国外多数文献报道，大剂量化疗联合ASCT在治疗初治早期预后不良者和进展期患者与常规化疗相比并无明显优势[22-23]，但我国万文丽[6]等对15例初治HL患者进行ASCT作为巩固治疗，其3年OS达92.9%，亦是一个较好的尝试。因此我们与患者家属充分沟通后选择ASCT作为巩固治疗，希望藉此延长患者的持续CR时间，目前患者移植后+d近期随访疗效为CR，下一步我们将密切随访疗效以及并发症，尤其是心脏毒性。

总之，基于我们有限的经验，以及结合中国国情，我们认为，对于严格选择的部分年轻高危HL采用ASCT巩固治疗是安全、有效的，但需要多中心前瞻性研究的证实。