综述脑转移瘤复发与放射性坏死评估和治

《NeurosurgeryClinicsofNorthAmerica》杂志年10月刊载[Oct;31(4):-.]美国UniversityofCalifornia的Davis分校的DennisLee,RobertARiestenberg,AdenHaskell-Mendoza,OrinBloch联合撰写的综述《脑转移瘤复发与放射性坏死:评估和治疗。BrainMetastasisRecurrenceVersusRadiationNecrosis:EvaluationandTreatment》（doi:10./j.nec..06..）。

放射性坏死(RN)发生在5%至25%接受立体定向放射外科治疗的脑转移瘤患者中。必须将放射性坏死(RN)与肿瘤复发区分开来，以确定适当的治疗方法。立体定向活检仍然是鉴别放射性坏死(RN)的金标准。放射性坏死(RN)的初始治疗通常包括使用糖皮质激素、抗血管生成治疗和高压氧治疗来管理水肿。对于顽固性症状，可考虑手术切除。微创立体定向激光消融在提供组织诊断和治疗放射性坏死(RN)或肿瘤复发方面具有相似的疗效。而在需要确认组织学诊断时对需要干预的病变，应考虑激光消融术。

重点

●放射性坏死是在5%至25%的接受治疗的患者中观察到的脑转移瘤放疗的迟发性不良后果（delayedadverseconsequence）。

●放射性坏死的主要危险因素包括放射剂量、治疗体积，以及可能同时使用的免疫检查点抑制剂。

●放射性坏死必须与肿瘤复发性区分开来，才能得到适当的治疗。

●许多先进的影像学研究有助于区分放射性坏死与肿瘤复发，但活检仍然是金标准。

●放射性坏死的治疗包括糖皮质激素、抗血管生成药物(贝伐珠单抗)、手术切除和立体定向激光消融术。

引言

立体定向放射外科(SRS)是不需要立即缓解与肿块相关症状的有限的脑转移瘤(BMs)患者的医疗标准。转移瘤数目较多的的患者通常仍然接受全脑放疗(WBRT)。即使在SRS和/或WBRT之后，肿瘤也可能在消退后进展或复发。然而，除了真实的肿瘤进展外，患者可能在以前治疗过的肿瘤部位出现放射性坏死(RN)。区分肿瘤复发和放射性坏死（RN）的能力是至关重要的，因为每种肿瘤的治疗方法都有显著差异。肿瘤复发可通过反复SRS或手术切除进行治疗。相反，对于放射性坏死（RN）患者应该避免进一步的放疗，并且很少需要开颅术，因为对于放射性坏死（RN）相关症状有非侵袭性和微创性的选择。本文就脑转移瘤（BM）患者SRS治疗后发生放射性坏死（RN）的病理生理学和发生率作一综述。本文回顾了诊断RN与肿瘤复发的可选方法。此外，它提出了非侵袭性和侵袭性治疗RN的选择。

放射性坏死的病理生理学

放射性坏死（RN）是放射治疗的迟发不良后果。与常规分割放射治疗相比，SRS使患者处于较高的放射性坏死（RN）的风险中，因为由于健康细胞有较慢的细胞周期更替和保留的DNA修复机制，健康细胞的放射抵抗性，变得不堪重负（beoverwhelmed）。虽然这种风险被降到最低，有了最佳的治疗计划和照射野适形，SRS治疗后发生放射性坏死（RN）的风险仍然是显著的。

虽然尚不清楚放射性坏死（RN）的确切机制，但主要的触发事件被认为是血管内皮损伤。动物模型中在照射24小时内出现血管损伤的征象，并伴有血脑屏障完整性丧失和水肿。在动物模型中对中枢神经系统（CNS）的辐射引起内皮细胞肿胀、凋亡、星形胶质细胞肥大和血管损失，导致组织缺氧，并先出现(precede)血管异常增生和明显坏死。据推测，辐射后血管密度和水肿降低促成周围组织缺血，并引起产生乏氧诱导因子(HIF)-1α和血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF诱导无序的血管增生，加剧水肿，促进进一步缺血，导致后续梗死和坏死。这一假说得到了从人类切除的放射性坏死病变的病理学研究的支持，放射性坏死病变的坏死的周围区域的特征是渗漏的扩散(proliferationofleaky)，血管系统的紊乱(disorganizedvasculature)以及HIF-1α和VEGF表达的增加。

免疫激活和炎症通过增加血管通透性和水肿促进放射性坏死（RN）的进展。除了诱导VEGF，已知HIF-1α可以激活C-X-C基序趋化因子（motifchemokine）12/C-X-C趋化因子受体4型(CXCL12/CXCR4)轴。CXCL12/CXCR4信号具有多效性作用（pleiotropiceffects），包括促进单核细胞和骨髓细胞的趋化性（chemotaxisofmononuclearandmyeloidcells）和核因子-kb活化（nuclearfactor-kBactivation）。难治性放射性坏死（RN）患者的组织学标本在坏死周围区域(CD)4+/CD81淋巴细胞浸润,有明显的巨噬细胞(prominentmacrophage)和分化群（clusterofdifferentiation）。切除标本的肿瘤坏死因子(TNF)-α，白细胞介素(IL)-1α和IL-6染色阳性。这些细胞因子与hGLUT5小胶质细胞（microglia）和CD68+巨噬细胞（macrophages）共区域化（colocalize），但在淋巴细胞中未见,提示骨髓细胞（myeloidcells）是放射性坏死（RN）中炎症的关键介质（keymediatorsofinflammationinRN）。小鼠模型显示TNF-α在颅脑辐射后的急性期上调,政府TNF-α抑制剂降低在颅脑照射后会出现的（otherwiseseenfollowingcranialradiation）乏氧（hypoxia）、血脑屏障的通透性（BBBpermeability）,反应性星形细胞胶质化（reactiveastrogliosis）和血管损伤。值得注意的是，前面讨论的研究中所描述的免疫反应对适应性免疫没有明确的作用。在坏死周围区域观察到淋巴细胞，但没有研究以淋巴细胞产生细胞因子或细胞毒性作用为特征。

最终，放射性坏死（RN）是导致水肿、缺血和坏死的血管损伤和免疫激活的协同作用的结果。这一发病机制提示了治疗干预的2个靶点:免疫抑制药物，这在癌症治疗下是没有吸引力的，以及稍后讨论的抗VEGF治疗。

放射性坏死的发生率

确定SRS治疗后的放射性坏死（RN）的发生率存在各种各样的挑战，导致文献中报道的RN发生率范围大。即使有先进的研究，在MRI上通常很难区分放射性坏死（RN）与肿瘤进展。同样，将放射损伤与其他形式的放射性损伤区分开来可能也很困难:早期迟发性放射损伤被认为是由于对少突胶质细胞祖细胞的放射性损伤的一过性脱髓鞘所致，在MRI上有与放射损伤相同的表现（appearidenticaltoRNonMRI），并产生类似的症状（producesimilarsymptoms）。然而，早期迟发性放射性损伤（earlydelayedradiationinjury）是可逆的，后续的改善是规律性的（subsequentimprovementistherule）；放射性坏死的改变是永久性的(图1)。许多研究不能区分早期可逆的改变与真正的放射性坏死（RN）。鉴于这些障碍（obstacles），活检仍然是诊断放射性坏死（RN）的金标准，但只在少数患者中进行。此外，随着随访的增加，发生RN的可能性增加。因此，根据随访时间的长短和死亡率的不同，研究报告的RN发生率有显著差异。

图1。脑转移瘤切除术后放射性坏死及立体定向放射外科治疗。65岁男性，系统性控制的IV期肺腺癌和脑部症状性寡转移性疾病。(A)T1加权对比增强(左)和液体衰减反转恢复(FLAIR)(右)MRI显示初始病灶周围广泛的血管源性水肿。由于症状性肿块的影响，患者接受两个病灶的切除术且神经恢复完全。(B)术后2周进行辅助立体定向放射外科治疗时的T1加权增强(左)和T2加权(右)MRI。患者在单次分割中的每个切除瘤腔接受15Gy的边缘剂量。(C)SRS治疗后6个月的T1加权增强(左)和FLAIR(右)MRI显示与临床症状相关的增强和水肿变化。(D)此病变经开颅活检证实为放射性坏死，显示最小细胞性坏死组织。患者接受类固醇和贝伐珠单抗治疗(活检病灶用苏木精和伊红染色)。

考虑到这些限制因素，文献报道的SRS治疗脑转移瘤(BM）后放射性坏死（RN）的发生率为5%-26%的所治疗的病变，有症状的RN发生率在3%-17%的病变中。SRS治疗后的平均时间为6-11个月。关于RN精算发生率的研究显示，随着时间的推移，RN精算发生率大幅上升，12个月时为15.4%至17%，2年时为25.5%至34%。

鉴于有限的前瞻性数据，预测SRS后RN的因素主要是回顾性确定的。受照10Gy(v10Gy)或12Gy(v12Gy)的肿瘤体积一直被认为是发生RN和症状性RN的最强预测因子。v12Gy(8-10cm3)被认为是发生RN风险显著增加的阈值。Korytko和他的同事们发现，V12Gy大于10cm3在伽玛刀治疗转移性疾病的亚组患者中，有症状性RN的风险从22.5%增加到55.3%。Ohtakara和同事们发现8.39cm是最理想的预测任何基于LINAC的SRS的RN的阈值，而Minniti建议将大分割SRS的V12Gy阈值定为8.5cm3，因为这些病变在1年RN的风险发生率大于10%。

其他参数,如总体肿瘤体积和处方等剂量体积,已被证明与RN有显著相关性,虽然体积参数显然是RN风险重要的预测因子,从文献不一致的结论很难分配1个体积标准可以依靠来预测RN风险。

在SRS之后，其他被认为是RN贡献者的因素有更多的异质性支持数据。这些因素包括先前或同步进行的WBRT、先前的SRS治疗和剂量适形性。虽然直觉上认为既往的放疗会增加任何后续SRS治疗的RN风险，但这并不总是在文献中得到证实（beborneout）。在单因素分析中，先前或同时进行的WBRT和先前的SRS仅在回顾性研究的子集中被评估为RN的重要预测因子。Sneed和他的同事发现，先前的SRS是RN最强的预测因素，Cox比例风险分析的风险比为3.74(95%可信区间为1.3-10.8)。然而，Fang和他的同事发现，在SRS治疗黑色素瘤转移后，既往SRS对RN的发展没有影响。显然，需要进一步的研究来量化已经接受过放射治疗的脑转移瘤患者的RN风险。一些研究已经调查了全身治疗对RN风险的贡献。大多数发现传统化疗与RN增加无关,然而,扩大使用免疫检查点抑制剂(ICIs)转移到大脑的癌症,以及免疫治疗可能引起局部炎症反应,特别感兴趣的是ICIs对RN风险的影响(图2)。考虑到免疫系统在RN发病机制中的作用,有几个调查人员提出了关于结合ICIs与SRS治疗可能增加RN的风险的可能性。当前数据表明大约10%到33%的接受SRS和ICI联合治疗的患者在治疗后，在2%到10%接受治疗的病变中发生RN(表1)。报道在3%到22%接受ICIs联合SRS治疗的患者发生有症状的RN。这些率与报道的接收SRS治疗的BMs患者一般人群的有明显的重叠。研究直接将接受ICIs和不接受ICIs的患者作比较，报告好坏参半的结果,而最近的对同步ICI治疗接受SRS治疗回顾性研究发现增加RN患者的风险的趋势,但没有统计学意义(见表1)。在目前,没有明确的可用数据支持ICI与SRS联合治疗会增加周围RN的风险，。

图2。脑转移瘤立体定向放射外科治疗和免疫治疗后的炎症变化。51岁男性，分期中发现有转移性黑素瘤和无症状的脑转移瘤。(A)初诊时右侧额叶转移的T1加权增强(左)和FLAIR(右)MRI。对该病变进行立体定向放射外科治疗，边缘剂量为20Gy。在治疗后，肿块有一个完全的反应与完全的退缩。在SRS治疗颅外疾病进展15个月后，患者开始使用纳武单抗进行全身治疗。在3个月内，他出现了右额头痛和性格变化。(B)使用纳武单抗后的T1加权增强(左)和FLAIR(右)MRI，显示右侧额叶肿块炎性进展，使用贝伐珠单抗治疗2个月。(C)停用贝伐珠单抗1年后的T1加权增强(左)和FLAIR(右)MRI。此时，患者没有可评估的全身疾病，并且已经停止所有的全身治疗超过1年。

表1对接受立体定向放射外科和免疫检查点抑制剂治疗的患者放射性坏死发生率的研究。

诊断

介绍

鉴别放射性坏死（RN）与肿瘤复发/进展是脑转移瘤（BM）患者管理中的一个核心挑战。区分肿瘤复发和放射性坏死(RN)是至关重要的，因为每个实体的治疗方法有很大的不同。两者的影像学特征(对比增强、水肿、肿块效应)有明显的重叠，这使得使用常规增强MRI(CE-MRI)鉴别它们非常困难。在一项MRI技术的荟萃分析中，单独增强MRI的综合敏感性为76%和特异性为59%。此外，肿瘤复发和RN可能有非常相似的临床表现。

活检伴组织病理学评估仍然是鉴别肿瘤复发和RN的金标准。然而，特别是在含有肿瘤复发和RN两种病变中，立体定向活检可能会导致取样偏倚。此外，活组织检查带有与外科手术相关的所有常见风险，实际上不能定期重复。因此，开发成本效益好的、非侵袭性的诊断方法，以鉴别肿瘤复发和RN，并具有较高的敏感性和特异性。一些成像技术已经被研究以提高诊断的准确性。

磁共振灌注

磁共振灌注(MRP)鉴别肿瘤复发与RN的依据是，肿瘤复发与新血管形成相关，新血管通透性增加，相对于以放射性内皮损伤为特征的坏死组织，灌注和血容量较高。MRP可以使用静脉对比剂或动脉自旋标记进行。通过对比剂在脑血管系统流动，动态磁化率对比(DSC)MRI使用T2*脉冲序列成像。相比之下，动态对比增强(DCE)MRI使用基于T1的脉冲序列进行成像。

动态磁化率对比(DSC)-MRI和动态对比增强(DCE)-MRI报告了几个灌注参数，包括相对脑血容量(rCBV)、相对峰值高度、信号强度恢复百分比和传输常数。脑转移瘤通常是高血管病变，倾向于显示rCBV水平增加，区别于RN。Mitsuya和他的同事们发现，rCBV截断值为2.1时，鉴别肿瘤复发与RN的灵敏度和特异性最高，分别为%和95.2%。一项由Chuang和他的同事进行的荟萃分析也显示了由肿瘤复发引起的rCBV值与RN值在统计学上有显著差异。然而，在个别研究中报道的敏感性、特异性和rCBV截止值仍有相当大的差异。

与动态磁化率对比(DSC)-MRI相比，动态对比增强(DCE)-MRI具有较好的空间分辨率和相对不敏感的与出血相关的磁敏感伪影（susceptibilityartifacts）。这种考虑是重要的，因为一些倾向于转移到大脑的恶性肿瘤，如黑色素瘤，众所周知是出血性的。Morabito和他的同事们比较了DSC和DCE在鉴别诊断RN与肿瘤复发的准确性。他们发现，rCBV截断值为1.23时，DSC的敏感性和特异性分别为88%和75%，而DCE的敏感性和特异性分别为89%和97%。

磁共振波谱

磁共振波谱(MRS)是通过测量给定组织样本中各种代谢物的相对组成来区分肿瘤复发/进展与放射性坏死（RN）的另一种方法。通常，这些代谢物包括胆碱、肌酸、n-乙酰天冬氨酸(NAA)、乳酸和脂质。这些波谱峰的模式可以帮助表征特定的病变。胆碱(Cho)/肌酸(Cr)和Cho/NAA比值升高可能与肿瘤复发有关。一般来说，MRS有两种形式:单体素（single-voxel）MRS和多体素(multivoxel）MRS。虽然较早的协议主要用于单体素MRS,因为克服来自容积平均和异质性病变采样不足的错误，多体素MRS具有重要的吸引力，在日本进行的一系列评估单体素（single-voxel）MRS和/或多体素(multivoxel）MRS的研究与各种鉴别RN和脑转移瘤复发的其他技术的能力作比较。通过使用单体素MRS，研究人员确定在整个病灶中测量的Cho/Cr阈值为2.48，在所有评估的病灶类型中提供了最低的误诊率。Cho/Cr值大于2.48对脑转移瘤阳性预测值为88.9%，小于2.48对放射性坏死（RN）的阳性预测值为71.4%。Cho/Cr相比,Cho/脂质/乳酸阈值为0.3为鉴别脑转移瘤与RN提供较好的性能，值大于0.3对诊断脑转移瘤阳性预测值为94.4%,而值小于0.3对诊断RN的阳性预测值为%。本研究是为数不多的对所有被检测的病变提供组织病理学证实的研究之一，加强了其有效性。Kimura和他的同事在他们的首创的研究中使用相同的MRSCho/Cr截断值为2.48和Cho/脂质截断值为0.3，在2个小型随访研究中显示了他们提出的阈值的准确性，敏感性和特异性均为%。尽管有这些有希望的结果，但数据仅来自少量的回顾性研究，更多的前瞻性数据是必要的，以充分利用MRS作为唯一的模式来决定当前病变SRS后的治疗决策。

PET

PET是一种评估代谢活性的核医学功能成像技术。PET鉴别肿瘤复发/进展与RN的基本原理是，与RN相比，生长中的存活肿瘤代谢增加导致放射性标记示踪剂摄取增加。[18F]-2-氟-2-脱氧葡萄糖(FDG)是一种葡萄糖类似物，用于肿瘤性PET成像的标准放射性示踪剂。文献报道用FDG-PET诊断脑肿瘤复发具有广泛的变异性，敏感性为40%-95%，特异性为50%-%。此外，由于正常生理脑的特征是高葡萄糖消耗，FDG-PET作为脑中的放射性示踪剂仍不理想。由于生长肿瘤也显示出增加的氨基酸摄取，氨基酸类似物，如L-甲基-11C-蛋氨酸(MET)，O-2-18F-氟乙基-L-酪氨酸(FET)，3,4-二羟基-6-18氟-L-苯丙氨酸(FDOPA)，也被研究作为放射性示踪剂来鉴别肿瘤复发和RN。改善的一致性，加上正常生理性脑组织的低摄取，能够较好的肿瘤与背景对比，增加了对氨基酸来源的PET的兴趣。MET-PET已被证明鉴别脑转移瘤（BM）复发和RN，敏感性和特异性分别为78%至82%和75%至%。Galldiks和他的同事们发现FET-PET可以鉴别复发与RN，敏感性为74%，特异性为90%，结合时间-活动曲线和平均肿瘤/脑比率的综合评估进一步提高到敏感性95%和特异性91%。此外，除了精度的提高，使用FET还有其他好处，它的半衰期也很长(分钟)，不需要现场回旋加速器。

将代谢性PET成像与先进的MRI技术进行比较的研究，以及在同一患者中直接比较不同放射性标记示踪剂的研究，都很稀缺且不一致。Cicone和他的同事报道FDOPA-PET的总体效力优于MRP，敏感性为93.3%相比86.7%，特异性为90.9%相比68.2%，准确性为91.9%相比75.6%。然而，一项评估高级MRI技术(包括MRP和MRS)与PET(包括FDG和氨基酸PET)疗效的荟萃分析发现，高级MRI在鉴别SRS后转移性肿瘤复发与RN的诊断的性能上有显著改善。

单光子发射计算机断层扫描

单光子发射计算机断层扫描(SPECT)是一种核医学成像技术，其功能类似于常规的核医学平面成像，但通过使用伽马射线提供三维信息。几种放射性示踪剂已用于SPECT脑部成像，包括静脉注射锝-99m、铊-(Tl)和碘--α-甲基酪氨酸。在这些药物中，对TI-SPECT的研究最多;然而，报告的诊断敏感性和特异性的变异仍然是一个有限的问题。此外，与PET相比，SPECT提供了明显较低的空间分辨率和低信噪比。这些因素，加上其他因素，包括高辐射剂量，使得SPECT与MRP、MRS或PET相比，在鉴别转移性脑瘤复发和RN方面不那么流行(lesspopular)。

其他影像学方法和影像学诊断

除了前面描述的各种诊断技术外，还有其他一些技术，包括测量水交换、气相色谱-飞行时间光谱法、放射性组学、和治疗反应评估图(TRAMs)，已得到报道。TRAMs是一种高分辨率图像，使用延迟对比剂T1加权MRI扫描，在常规注射对比剂1小时后立即获得。生成减去图像的比色热图来表示对比间隙。TRAMs中的蓝色区域表示血管腔内对比剂被有效清除，这被认为是肿瘤复发的迹象。TRAMs中的红色区域代表对比累积，这被认为是RN，导致对比剂泄漏和淤积（contrastleakageandpooling）。在他们对例患者(其中77例为脑转移瘤)的研究中，Zach和他的同事们将术前的脑转移瘤预测与活检获得的组织病理学数据进行了比较。TRAMs对活性肿瘤的敏感性和阳性预测值分别为%和89%。与DSC-MRI的rCBV分析相比，这一发现具有相似的特异性和显著提高的敏感性。

治疗

类固醇和贝伐单抗

皮质类固醇治疗长期以来一直是对症治疗RN的主要手段。类固醇可以通过减少炎性细胞因子的产生和血管通透性来迅速改善症状，从而解决相关水肿。然而，在高达70%的患者中，RN最终对类固醇治疗变得有难治性。类固醇也与显著的不良反应相关，包括长期使用的免疫抑制、代谢功能障碍、失眠、精神病和库欣综合征。医源性（Iatrogenic）免疫抑制是现代癌症免疫治疗特别