NatRevImmu炎症性疾病微环

撰文：xiaoyudian

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亮点

1、文章通过对肿瘤和慢性炎症中乳酸的过量产生及可能的不同的影响进行归纳，描述了乳酸在肿瘤和炎症性疾病的微环境中乳酸相关的代谢途径的变化和影响。

2、文章明确了肿瘤和炎症性疾病的代谢特征，将有助于治疗干预，纠正失调的免疫状态，触发肿瘤中有益的细胞毒性、炎症反应和慢性炎症中的免疫抑制反应。

近日，英国伯明翰大学和瑞士路德维希癌症研究所的研究人员合作在《NatureReviewsImmunology》上发表了一篇名为“Lactatemodulationofimmuneresponsesininflammatoryversustumourmicroenvironments”的文章。文中通过对肿瘤和慢性炎症中参与乳酸产生的重要的蛋白的作用进行比较分析，探讨两种不同环境下的异同。同时，对于分泌产生的高水平的乳酸，对于两种不同环境下代谢变化进行详细的归纳，发现乳酸在参与肿瘤和炎症反应中的不同作用，有助于在疾病中建立特定的免疫状态。这为将来针对靶向特定的代谢途径的研究和抗癌治疗及炎症性疾病的治疗开辟新的方向。

相似的代谢微环境导致癌症和免疫介导的炎症性疾病(IMIDs)的不同免疫状态，如类风湿关节炎和多发性硬化症。肿瘤微环境(TME)是由肿瘤细胞和癌症相关成纤维细胞的加速代谢形成的，促进肿瘤生长的微环境。其能够产生高浓度的代谢物，特别是乳酸，在缺乏营养的情况下，导致免疫抑制和肿瘤生长。炎症性疾病微环境，具有高水平的炎症细胞亚群，通过基质成纤维细胞和浸润的免疫细胞产生的活性代谢产生大量的乳酸。，这是炎症组织微环境的关键驱动因素。长期以来，乳酸一直被认为是糖酵解的最终产物，是一种代谢废物。随着研究的发展，对于乳酸的认识也在发生着变化，乳酸现在被认为是细胞代谢的重要碳源，在正常、慢性炎症组织和癌组织中都是信号分子。但发挥着不同的作用。因此，本研究对乳酸在TME和慢性炎症中的作用进行分析，充分挖掘乳酸相关代谢调控在新研究中可能具有的多种临床应用的潜力。

首先本研究对于不同环境下乳酸的过量产生进行比较。参与乳酸产生的重要的催化酶有乳酸脱氢酶、丙酮酸激酶(PK)和线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)。乳酸脱氢酶主要以LDHA和LDHB两种不同的异构体存在，它们可以以组织依赖的方式组合成五种不同的组合，形成同四聚体或异四聚体。LDHA负责将丙酮酸转化为乳酸和NAD+，而LDHB将乳酸转化为丙酮酸，促进氧化代谢。

LDHA可通过增加干扰素-γ(IFNG)的乙酰化和转录促进T细胞效应功能，从而突出LDH在炎症中的关键作用。Treg细胞较少依赖糖酵解，乳酸处理降低效应T细胞功能而不影响Treg细胞功能。最近的研究表明，通过激活的CD4+T细胞，暴露于乳酸会导致葡萄糖摄取减少和细胞内NADH的相对增加(图1)。因此，高浓度的乳酸通过LDH转化为丙酮酸，导致NADH的产生，进而对糖酵解产生抑制反馈。而在癌症中，LDH抑制剂降低ATP水平，诱导氧化应激和细胞死亡。来自LDHA耗竭的肿瘤的NK细胞表现出较高的细胞溶解活性。这表明增加的LDH活性通过抑制免疫细胞的功能导致肿瘤免疫逃逸。例如，在黑色素瘤中乳酸脱氢酶相关的乳酸积累被证明可以抑制T细胞和NK细胞对肿瘤的监视。其抑制作用可能涉及到乳酸诱导的T细胞和NK细胞中活化T细胞(NFAT)核因子的下调，从而导致IFNγ产生减少。研究表明LDH可在细胞核中与mRNA结合，这表明LDH在基因表达的转录后修饰中发挥作用，其表达增强可能通过其酶促或基因调节功能促进肿瘤生长。因此，LDH的激活可同时具有促炎和抗炎作用，其作用与环境有关。

PKM2是丙酮酸激酶重要的异构体，PKM2二聚体可将葡萄糖代谢导向生物合成如磷酸戊糖等途径，同时，可作为激酶进入细胞核调节转录，也可通过与线粒体外膜结合维持线粒体功能。PKM2通过参与Warburg效应调节免疫细胞代谢和功能。研究表明，PKM2的二聚体形式在脂多糖(LPS)激活的巨噬细胞中增加，并可调节HMGB1，从而导致促炎因子的刺激。核PKM2可磷酸化STAT3，促进IL-6和IL-1β的产生。研究团队最近的研究表明，高浓度的乳酸能够诱导PKM2易位CD4+T细胞的细胞核，导致磷酸化STAT3和IL-17表达增加(图1)。DASA能够稳定PKM2四聚物，抑制二聚的PKM2核易位，减少IL-17的表达式。同样，另一种PKM2核易位抑制剂TEPP-46可降低TH17细胞极化和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的发生。二聚体PKM2也被证明在炎症过程中通过稳定HIF1α和调节HIF1α依赖的基因在巨噬细胞激活中发挥重要作用。

在癌细胞中，PKM2二聚体可移位到细胞核中稳定HIF1α，并诱导糖酵解基因的表达。PKM2能够与多种蛋白结合。在乳腺癌中，PKM2可通过蛋白酶体降解破坏TTP的稳定并调节细胞增殖，还可以促进癌细胞对氧化应激的适应，发挥磷酸化和稳定BCL-2作用。另外，PKM2通过诱导CCL8、CCL2和CXCL1等趋化因子的释放，促进肿瘤相关巨噬细胞和骨髓来源的抑制细胞向TME聚集。这些细胞通过诱导Treg细胞和抑制NK细胞的功能发挥免疫抑制作用。二聚体PKM2还可以通过与PDL1启动子中的缺氧反应元件结合，调节肿瘤相关免疫细胞中PDL1的表达，从而创建免疫逃避的肿瘤环境。

线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)能够介导病毒感染引起的NF-κB和干扰素调节因子3(IRF3)的激活，以及I型干扰素的表达。这一级联反应能够导致先天免疫受体如RIG-I样受体和Toll样受体的激活，最终抑制干扰素的产生。这可能是乳酸促进TME免疫监控抑制的机制。

最近的研究表明，MAVS可以作为乳酸的传感受器，能够直接与乳酸结合而失活，抑制RIG-I样受体信号通路的激活和I型干扰素的产生。MAVS于线粒体上的HK2相关联。在这种构象中，糖酵解途径被促进。在RIG-I样受体激活时，MAVS与HK2的结合减少，而其与RIG-I的结合增加，导致线粒体释放HK2并失活。在与乳酸相互作用后，MAVS不再能够与线粒体结合，因此RIG-IMAVS复合物的形成和干扰素的产生受到抑制。鉴于I型干扰素在免疫细胞如树突状细胞、Treg细胞和细胞毒性T细胞的调节中发挥重要作用，这可能是乳酸促进TME免疫监控抑制的机制。而在慢性炎症的背景下，通过实验发现，乳酸处理后，CD4+T细胞中HK2的线粒体定位增加。由于电压依赖的阴离子通道依赖于HK2与线粒体外膜的结合促进细胞存活，导致T细胞浸润慢性炎症组织增加。

另外，在生理和病理条件下，脂肪酸合成(FAS)在调节免疫细胞的活动中发挥关键作用。在T细胞激活过程中，许多控制脂肪酸生物合成的基因通过招募甾醇调节元件结合蛋白(SREBPs)而上调。此外，乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)和FASN活性的增加与TH17细胞的致病性相关。ACC1的抑制剂SoraphenA阻断CD4+T细胞向TH17细胞的分化，有利于T细胞向FOXP3+Treg细胞的分化。这一机制导致EAE严重减少。总之，与炎症部位的浓度相似，乳酸的存在下，CD4+T细胞上调脂肪酸的从头合成，增强IL-17生产和减少细胞能动性(图1)。

癌细胞FAS激活的最重要的意义之一是，癌细胞改变了它们的膜组成和流动性，变得对化疗更有抵抗力。免疫细胞FAS的激活也有助于TME内细胞的功能改变，如肿瘤树突状细胞的免疫刺激能力降低。事实上，用C75或TOFA抑制FAS可以增强树突状细胞捕捉抗原的能力，以及它们激活异基因和抗原限制性CD4+和CD8+T细胞的能力。由于FAS在炎症性疾病和癌症中参与多个细胞过程，这一代谢途径的调节为治疗带来了很大的希望。

乳酸在体内的生产细胞和消费细胞之间穿梭，在生理上起着至关重要的作用。在炎症性疾病的背景下，乳酸触发一系列细胞内信号，促进慢性炎症过程。大多数炎症部位是缺氧的，而HIF1α是细胞对缺氧反应的关键调节因子。NDRG3导致了HIF1α功能上的解偶联。在长时间的缺氧条件下，通过与乳酸结合降解，导致NDRG3水平的升高，引起RAF-ERK信号通路的激活，调节包括炎症和血管生成相关的病理生理反应。在T细胞中，乳酸诱导一种停止迁移的信号，通过乳酸转运蛋白SLC5A12和SLC16A1(后者也被称为MCT1)介导。CD4+T细胞在乳酸钠的存在下，显能够诱导几个糖酵解酶的表达和葡萄糖通量下降，使他们无法从炎症组织释放，滞留于炎症组织中(图1)。总的来说，这些变化导致类风湿关节炎中CD4+T细胞的高增殖能力，并转向促炎亚群，从而导致慢性炎症。同时，类风湿关节炎细胞中的FAS增强，增加了炎症部位的CD4+T细胞浸润，而且使其滞留于炎症位点(图1)。在小鼠关节炎模型中，抑制SLC5A12，降低乳酸摄取，恢复T细胞功能并抑制炎症，这表明它可能是解决IMIDs类炎症的一种新的治疗靶点。

癌症细胞中存在显著的Warburg效应，即在氧气充足的条件下，仍表现出高糖摄取和过量乳酸的形成。由癌细胞产生的乳酸分泌到细胞外，促进癌症的发展。大多数肿瘤的主要特征之一是缺氧，其信号是由HIF1α介导的。HIF1α可激活Snail和Twist两个参与E-cadherin调节的转录因子，促进细胞侵袭和化疗耐药。此外，由于VEGF、血管生成素2和血管生成素样4的调节，缺氧导致血管功能失常，促进癌细胞通过血管的迁移。缺氧导致ROS的产生，可能通过激活NF-κB、NRF2、JUN和HIF1α导致耐药性。越来越多的研究表明，来自癌细胞或基质细胞的质子偶联乳酸外排在维持酸性表型和通过调节TME(包括细胞侵袭、血管生成、生存信号、转移发展和逃避免疫监视)而增加肿瘤进展中起着至关重要的作用。细胞外酸中毒抑制T细胞介导的免疫，也通过mTOR抑制抑制NK细胞的抗肿瘤活性。

肿瘤细胞、T细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞在内的细胞可感受细胞外乳酸水平，触发细胞内信号，微调细胞行为并强烈影响其在TME中的功能(图2)。乳酸诱导的GPR81的活化作为生存通路参与肿瘤生长，和调节乳酸吸收和新陈代谢调控的相关基因的表达。肿瘤来源的乳酸被证明可以诱导THP1人单核细胞和脂多糖激活的人单核细胞的M2样极化。乳酸可以抑制单核细胞向树突状细胞的分化，这表明TME中的高乳酸水平可能会阻碍树突状细胞的形成和积累。TME中的高乳酸水平导致T细胞细胞因子的产生和细胞毒性活性下降，且能够通过降低NK细胞的溶细胞功能和增加抑制自然杀伤细胞毒素的骨髓来源抑制细胞的数量来抑制NK细胞的功能。此外，乳酸可以阻止T细胞和NK细胞中NFAT的激活，从而导致IFNγ分泌减少。

最近发现Treg细胞中FOXP3的表达支持Treg细胞在低糖和高乳酸环境中维持生存和抑制功能的代谢适应。LDHA的表达水平可以被HIF1α、MYC和p53调控，它们与恶性肿瘤相关，促进上皮-间充质转化、血管生成和侵袭性增强。LDHB表达的下调或缺失是包括前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌在内的癌症发展过程中一个重要的早期事件，并且与高增殖、肿瘤细胞侵袭增加和对患者生存不利的结果相关。研究表明，LDHB表达的变化通常与早期代谢适应有关，说明乳酸的产生和使用可能参与癌细胞的代谢适应，从而支持转移的发生。乳酸刺激血管受伤的内皮细胞释放VEGF和肿瘤相关的血管生成以及TGF-β2的表达。综上所述，这些发现表明乳酸和LDH的表达可以支持癌细胞和肿瘤发生的代谢适应。

通过对乳酸在肿瘤和IMIDs的作用进行分析，发现对于肿瘤和IMIDs病变组织通过局部代谢物控制免疫反应的机制具有巨大的治疗意义。对于肿瘤组织来说，靶向乳酸转运体，LDHA失活等方法针对肿瘤中乳酸生产和积累在是一个有吸引力的治疗方法，这为抗癌治疗开辟新的前景。而对于IMIDs，靶向代谢中间体如乳酸、琥珀酸、醋酸或脂质介质也成为一个有吸引力的途径，其能够降低促炎因子的表达，改善炎症反应，未来将会作为IMIDs类药物的新治疗靶点受到越来越多的