大会发言丨降低炎症性肠病治疗相关的恶性肿

　　

ECCO会议播报第24篇

ECCO会议专题:降低炎症性肠病治疗相关的恶性肿瘤风险

欧洲炎症性肠病大会（ECCO）是世界领先的炎症性肠病(IBD)学术大会，年有超过全球87个国家的多名IBD相关学者参会。

第十五届ECCO学术大会，将于年2月12-15日在奥地利维也纳举行。会议主题是“IBDBeyond”。

ECCO大会组委会设置了很多非常有含金量的学术主题，邀请国际知名的专家学者进行大会发言和研究报告。

大会第三个学术时段的主题是：ReducingtheburdenofIBD（降低IBD疾病负担）

（日程信息来自ECCO网站）

这一时段的第2个口头报告来自法国的L.Beaugerie教授。下边带来Dr.X的听课笔记：

降低炎症性肠病治疗相关的恶性肿瘤风险

报告人：L.Beaugerie教授(巴黎,法国)

L.Beaugerie教授

（图片来自ECCO网站）

在开始阐述这个话题之前，我首先想表达自己的核心观点。

IBD患者与普通人群一样，具有发生散发性癌症的风险，所以需要参加常规癌症的预防筛查计划（如乳腺、子宫颈），这与IBD和IBD相关药物无关。

但是，IBD患者确实存在一些特别的癌症风险，这些风险一部分来自于炎症，另一部分来自于IBD的治疗药物。

一、IBD药物可能激发和促进新发癌症

关于IBD药物相关的癌症风险，超过50年的使用结果显示巯基嘌呤会增加以下癌症的风险：

EB病毒（EBV）相关淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤（主要是年轻男性）泌尿系统癌症（老年吸烟者）

超过20年的使用结果显示，抗-TNF药物与以下癌症的风险相关：

肝脾T细胞淋巴瘤（主要是年轻男性，联合巯嘌呤）黑色素瘤淋巴瘤（单药治疗风险仍存在争议）

由于上市时间不长或缺乏大型研究的证据，目前还尚不能清楚地评估甲氨喋呤、维多珠单抗（Vedolizumab）、乌司奴单抗、托法替尼的癌症风险。

IBD患者使用巯嘌呤的淋巴瘤风险，很大程度上与年龄有关。巯嘌呤药物会使免疫系统逐渐失去对EBV病毒感染淋巴细胞的控制。但遗憾的是，目前还没有发现临床前的生物标志物或预防性干预措施，可以降低巯嘌呤的淋巴瘤风险。

我们可以做尽可能做到的是，如果出现了不明原因的发烧、疲劳和腺体肿大时，可以早期进行检测。比如检测全身EBV病毒载量，邀请血液科医生会诊。有数据显示，的IBD患者发生淋巴瘤后，3年无进展生存率为85%。

有人认为IBD患者淋巴瘤的绝对风险并不高，但我不这样认为。尤其是老年IBD患者，淋巴瘤的风险较高。

来自Cesame大型研究的数据显示，巯嘌呤药物的使用确实明显提高了泌尿系统癌症和淋巴瘤的发生率，巯嘌呤治疗10年发生泌尿系统癌或淋巴瘤的NNH（NumberNeededtoHarm）值等于7。换句话说，在巯嘌呤治疗10年的患者中，每7人中就有1人发生泌尿系统癌或淋巴瘤.

我个人的临床经验，对于超过65岁的IBD患者我会尽可能停用巯嘌呤，如果出现疾病进展则使用其它的治疗药物。

大多数IBD患者在30岁之前都经历过EBV暴露，但EBV病毒阴性的患者，尤其是男性和年轻的患者，在使用巯嘌呤治疗期间发生EBV感染，可能会发生相关并发症，例如严重的嗜血细胞性淋巴细胞增多症（HLH），或单核细胞增多症后淋巴细胞增殖。尤其是年轻男性的风险较高，但女性和老年患者中也有相关报道。

我们不能忽视这种EBV阴性患者所面临的并发症的风险，淋巴瘤和相关并发症的绝对风险并不低。

同样是来自Cesame大型研究的数据发现，与EBV阳性患者相比，EBV阴性患者使用巯嘌呤治疗后发生单核细胞增多症后淋巴细胞增殖并发症的发生率明显增加，达到3.0/患者-年。也就是说对于使用巯嘌呤治疗10年的患者，发生这一淋巴细胞增殖并发症的风险是3%。

所以再次重复，我们需要非常谨慎地考虑年轻男性患者使用巯嘌呤所面对的淋巴瘤风险。

所以在5年之前ECCO共识已经提到，鉴于单核细胞增多后淋巴瘤的风险，EBV阴性的年轻男性IBD患者应该考虑巯嘌呤之外的其它治疗，除非患者疾病非常严重且没有其它疗效与巯嘌呤相当的药物可选。

这里需要提醒的是，疾病非常严重的患者很有可能会选择抗-TNF+巯嘌呤的联合治疗，这时不要忽略了部分EBV阴性患者的风险问题。

另一种淋巴瘤是肝脾T细胞淋巴瘤（HTCL）,这种淋巴瘤与EBV不相关，确实非常罕见但致死率很高，主要发生在＜35岁以下的年轻人。IBD患者中大多数肝脾T细胞淋巴瘤的病例接受抗-TNF+巯嘌呤联合治疗，高于巯嘌呤单药治疗。

一个最重要的特征是，肝脾T细胞淋巴瘤很少（＜10%）在联合治疗的两年之内发生。

所以如何降低IBD患者肝脾T细胞淋巴瘤的风险？如果IBD患者接受抗-TNF+巯嘌呤联合治疗后疾病得到控制，需要考虑巯嘌呤联合治疗的时间不要超过2年，尤其是年轻男性患者。

IBD患者还面临着皮肤癌风险的增加。IBD患者的非黑色素皮肤癌背景风险有所增加，也观察到一些黑色素瘤风险增加的证据，目前还不知道为什么。

巯嘌呤会明显增加非黑色素皮肤癌的发生率，但似乎没有影响黑色素瘤的发生率。刚才也提到过，抗-TNF药物被发现会增加黑色素瘤的发生率，也有非黑色素皮肤癌增加的一些证据，有待进一步确认。

对于IBD患者的皮肤癌风险，我们不能只局限在IBD，而需要整体来考虑所有皮肤癌的风险因素。很多因素都与皮肤癌相关，包括：年龄、吸烟、局部紫外线照射、性别、皮肤和毛发特征、童年日晒强度、人种、累积日晒暴露、遗传因素等。IBD疾病和相关药物，只是众多风险因素的其中之一。

所以我认为对于确诊的IBD患者，降低IBD患者皮肤癌风险最好的做法是防晒，同时常规接受全身皮肤检查。我们需要提醒IBD患者到皮肤科就诊，皮肤科医生可以根据风险因素来决定全身皮肤检查的间隔时间。这也是ECCO共识和世界卫生组织（WHO）的推荐意见。

另一个需要注意的是子宫颈癌。子宫颈癌的风险与人乳头瘤病毒（HPV）感染具有确切的关联。接种HPV疫苗可以有效应对HPV感染。目前的证据显示巯嘌呤可能会轻度地增加子宫颈癌风险。确定IBD患者间隔多长时间接受子宫颈癌筛查，需要由妇科医生参与。

二、IBD药物可能会加速已存在的潜在恶性肿瘤生长

之前一项心脏移植领域的研究，分析了67例准备接受心脏移植的患者（平均年龄53岁）。在移植前通过肿瘤标志物、影像学检查和乳腺造影，筛查患者的潜在恶性肿瘤，结果发现10例患者存在潜在恶性肿瘤。

所以对于一个中年或老年IBD患者，如果计划开始或重新开始免疫抑制治疗，我们需要先进行潜在恶性肿瘤筛查，根据每个患者的不同情况来选择筛查方式（严重吸烟的患者进行CT检查，女性患者进行乳腺造影）。

三、IBD药物可能会激发或促进恶性肿瘤复发

我认为最难处理的问题，是衡量IBD治疗与恶性肿瘤复发的风险，因为一旦恶性肿瘤复发可能带来的结果是死亡。在医生和患者的角度，我们很难判断肿瘤的复发是否是由于IBD药物所诱发的，所以我们需要非常仔细地来分析这个问题。

年一项Meta分析结果显示，与不使用免疫抑制药物相比，无论是免疫抑制剂（巯嘌呤/甲氨喋呤）、抗-TNF药物还是二者联合治疗，均没有发现免疫相关疾病患者接受免疫抑制治疗癌症复发率增加。

但是，我们仍然需要对这一问题持谨慎的态度，主要有以下几个原因：

首先，目前研究数据还存在偏倚，不同研究的人群和方法有很大差异，所以我们要客观看待Meta分析结果中没有显著差异的结论。在真实的临床实践中，对于一个复发风险很高的恶性肿瘤患者，我们不能假设免疫抑制治疗不会增加复发风险。

之前一项研究分析了年代接受过巯嘌呤治疗的肿瘤患者，发现移植后癌症复发率高达20%。无论是否与免疫抑制治疗相关，我们需要谨慎看待复发的风险。

最重要的一点是，免疫监视机制对于清除残留的恶性肿瘤细胞至关重要。因为在手术切除或药物治疗后，很难完全彻底清除每一个恶性肿瘤细胞。

免疫系统会发挥作用，清除残留的癌变细胞，或者将癌变细胞控制在一个较低的水平。所以可以合理地推测，使用免疫抑制药物破坏人体免疫监视功能，可能会促进或激发癌症复发。

所以在年ECCO的共识提出，考虑到癌症复发的风险，对于接受癌症治疗的IBD患者，医生应该考虑在完成癌症治疗的2年后，再考虑启动免疫抑制治疗。如果患者癌症复发风险较高，免疫抑制治疗的推迟时间延长到5年。

所以很重要的一点是，需要肿瘤科医生评估患者的癌症复发风险，比如说考虑肿瘤的性质和分期。但是对于那些疾病活动严重且没有其它治疗选择的IBD患者，在谨慎评估风险和或获益之后，可以考虑启动免疫抑制治疗。

那么，对于之前有恶性肿瘤病史的IBD患者应该如何考虑呢？

首先需要确定的是，需要肿瘤医生来判断患者复发风险，这一点很重要。

对于这些患者，消化科医生不应该总是去问肿瘤科医生我们该怎么做，我们自己应该知道怎么做。消化科医生应该确定的是，不应该使用抗-TNF药物或巯嘌呤进行治疗，除非患者疾病非常严重且没有其它疗效相当的治疗选择。

对于恶性肿瘤病史的IBD患者，明智的做法是选择没有证据显示会促进恶性肿瘤的药物，尤其是在作用机制方面没有潜在免疫抑制或致癌作用的药物。

总结：

通过在EBV阴性患者和老年患者中限制使用巯嘌呤，相关淋巴瘤风险可以被控制在相对可以接受的范围。

抗-TNF药物的淋巴瘤致癌作用目前仍然存在争议，其它免疫抑制药物还缺乏可靠的数据。

对于之前具有恶性肿瘤病史的患者，除非严重疾病活动且没有其它治疗选择，否则基于癌症复发风险暂停免疫抑制治疗2-5年。

(本文仅供个人学习)

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