微期刊丨英夫利西单克隆抗体与免疫抑制剂联

Dr.X陪您读的第篇文章

英夫利西单克隆抗体与免疫抑制剂联合治疗炎症性肠病

文献来源：中华炎性肠病杂志,,1(3):-.

作者：乔宇琪、冉志华

作者单位：上海交通大医院

核心观点文献精粹

抗-TNF药物和免疫抑制剂(IMM)，均是治疗炎症性肠病的有效药物。早期研究中，抗-TNF药物多用于IMM失效后，并取得了良好疗效。

与此同时，学者们提出了新的问题：如将抗-TNF药物与IMM联合治疗，是否会产生更好的疗效？并由此衍生出一些新的思考。

一、联合治疗是否有用？

早期抗-TNF制剂英夫利西单抗(IFX)的临床研究中，纳入IMM治疗失效的患者作为研究对象，加用IFX治疗，从而在事实上形成了联合治疗。

通过对这些临床研究的进一步分析发现，联合治疗的患者，IFX抗抗体（ATI）的滴度低于单用IFX的患者，且不伴感染率的上升。而抗抗体产生是导致IFX失效的重要原因。

因此，联合使用IMM的患者IFX药物水平更高，输液反应更少。

二、在溃疡性结肠炎和克罗恩病中，联合治疗疗效是否相似？

SONIC研究结果显示，IFX单药、硫唑嘌呤单药和IFX联合硫唑嘌呤的克罗恩病患者，临床缓解率分别为44.4%、30%和56.8%(P=0.)。IFX单药组和联合用药组患者的IFX血药谷浓度，分别为1.6μg/ml和3.5μg/ml(P0.)。

SUCCESS研究结果显示，联合治疗组和IFX单药治疗组的溃疡性结肠炎患者，临床缓解率分别为39.7%和22.1%(P=0.)。联合治疗组患者黏膜完全愈合率(29.5%)，显著高于IFX单药治疗组(11.7%,P=0.)。

值得注意的是，在SONIC研究和SUCCESS研究中，联合治疗均未增加严重不良反应的发生率，各组间严重感染发生率相似。

因此，联合治疗应用于克罗恩病和溃疡性结肠炎时，均可获得较高的缓解率，同时严重不良反应发生率与IMM或IFX单药治疗的差异，无统计学意义。

三、甲氨蝶呤与IFX的联合治疗

COMMIT研究是一项针对IFX与甲氨蝶呤联合治疗的前瞻性研究，纳入例未使用过生物制剂的患者。

结果并没有发现IFX与甲氨蝶呤联合治疗疗效优于IFX单药治疗，但发现联合治疗的患者产生ATI的比率更低(4%vs20%；P=0.01)，IFX血药谷浓度也有更高的趋势。

因此，甲氨蝶呤作为联合治疗的IMM是否能使患者获益，但仍需要更多临床证据的支持。

四、如何优化联合治疗的使用

联合治疗在克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗中均有尚佳的表现，但在临床应用中仍存在许多实际问题。

(一)如何选择合适的患者进行联合治疗？

有学者提出，所有病变累及范围广泛的克罗恩病患者，均可以考虑使用联合治疗，抗-TNF单药治疗适用于病变范围局限，和(或)有危险因素的患者(如青年男性和老年群体)。

联合治疗对大多数溃疡性结肠炎患者同样是首选，单药治疗适用于少数药物不良事件发生风险较高的患者。病程短于5年的患者，可以在联合治疗中获得更好的疗效。

(二)何时开始联合治疗？

联合治疗在IBD患者中通常存在3种不同方案：

方案1：同时开始IFX与IMM的联合治疗。SONIC研究结果显示，未使用过生物制剂及免疫制剂的患者，同时使用IFX与IMM进行联合治疗的疗效，优于单用IFX。

方案2：在IMM基础上加用IFX的升阶梯联合治疗。一项回顾性研究结果提示，在IMM基础上加用生物制剂的患者，与单独使用生物制剂治疗的患者相比，并没有显示出更多的临床获益，反而机会感染发生率显著上升。因此缺乏证据支持升阶梯方法，加用生物制剂联合治疗。

方案3：在IFX基础上加用IMM的升阶梯联合治疗。有一项小型研究提示，在IFX继发失效时加用IMM，可在所有5例患者中降低药物抗抗体的水平。故在IFX继发失效时加用IMM可能是有益的，但需更多临床证据支持。

(三)何时停用联合治疗？

关于何时停用联合治疗的临床研究非常有限。之前一项研究对80例克罗恩病患者随访周，结果显示在周时，两组患者需重新使用IFX或停用IFX的比例并无差异。

因此，研究者认为已达缓解6个月以上的患者，继续联合治疗并不能使患者更多获益。

近期另一项研究认为，联合治疗1年后停用硫唑嘌呤会使复发率增加，但继续联合硫唑嘌呤治疗的不同剂量(标准量和50%标准量)，对复发率的影响并无差异。

因此，减量使用硫唑嘌呤进行联合维持治疗，似乎是一种可行的方案。

五、联合治疗的安全性

机会性感染是联合治疗最常见的安全性问题，主要表现为念珠菌和带状疱疹病毒感染。

恶性淋巴瘤是让临床医师更担心的安全性问题。在使用巯嘌呤类药物治疗的患者中，淋巴瘤的发病率增加4-5倍。IFX单药治疗的患者，罹患淋巴瘤的风险则小很多。

之前一项研究报道了36例发生肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)的炎症性肠病患者，其中20例接受了巯嘌呤类药物和抗-TNF药物的联合治疗，16例单用巯嘌呤类药物，没有单用抗-TNF药物患者。

在使用联合治疗的年轻男性中，肝脾T细胞淋巴瘤的发生率最高。

六、总结

目前，IFX与IMM联合治疗炎症性肠病的疗效已获得肯定，欧美等国已将联合治疗写入了克罗恩病的诊治指南。

由于硫唑嘌呤对亚裔人群的不良反应率较高，联合治疗在亚裔人群中使用仍存在一定局限性。随着NUDT15基因变异筛查的开展，也为我国患者使用联合治疗提供了新的契机。

在联合治疗的时机把握上同样需要做出个体化选择。在未使用过IFX及IMM的患者中，早期(前6个月)联合使用IMM(硫唑嘌呤)可提高临床缓解率，但长期使用联合治疗可能增加机会性感染和淋巴瘤的发生风险。

老年患者和年轻患者，尤其是25岁的男性患者使用联合治疗需格外谨慎。

（本文已获得《中华炎性肠病杂志》编辑部授权使用，原文版权归中华医学会所有，未经授权，不得转载）

欢迎点击文末的阅读原文，《中华炎性肠病杂志》内容可通过万方数据阅读下载。

炎症性肠病药物联合治疗

赞赏

人赞赏

长按







































白癜风初期治疗方法
北京关于治疗白癜风医院